Phase-III-Daten zu Chinas neuem oralen Kronenmedikament bei NEJM zeigen, dass die Wirksamkeit Paxlovid in nichts nachsteht

In den frühen Morgenstunden des 29. Dezember veröffentlichte NEJM online eine neue klinische Phase-III-Studie des neuen chinesischen Coronavirus VV116.Die Ergebnisse zeigten, dass VV116 in Bezug auf die Dauer der klinischen Genesung nicht schlechter war als Paxlovid (Nematovir/Ritonavir) und weniger Nebenwirkungen aufwies.

Bildquelle: NEJM

Mediane Erholungszeit 4 Tage, Nebenwirkungsrate 67,4 %

VV116 ist ein orales Nukleosid-Medikament gegen das neue Coronavirus (SARS-CoV-2), das in Zusammenarbeit mit Junsit und Wang Shan Wang Shui entwickelt wurde, und ist zusammen mit Remdesivir von Gilead, Molnupiravir von Merck Sharp & Dohme und Azelvudin von Real Biologics ein RdRP-Inhibitor.

Im Jahr 2021 wurde in Usbekistan eine klinische Phase-II-Studie mit VV116 abgeschlossen.Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die VV116-Gruppe die klinischen Symptome besser verbessern und das Risiko des Fortschreitens zur kritischen Form und des Todes im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduzieren konnte.Basierend auf den positiven Ergebnissen dieser Studie wurde VV116 in Usbekistan für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem COVID-19 zugelassen und ist das erste neue orale Koronarmedikament, das für die Vermarktung im Ausland in China zugelassen ist [1].

Diese klinische Phase-III-Studie[2] (NCT05341609) unter der Leitung von Prof. Zhao Ren vom Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan vom Shanghai Renji Hospital und Akademiker Ning Guang vom Shanghai Ruijin Hospital wurde während des durch die Omicron-Variante ( B.1.1.529) von März bis Mai in Shanghai durchgeführt, mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid für die frühe Behandlung von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 zu bewerten.Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid für die frühe Behandlung von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 zu bewerten.

Bildquelle: Referenz 2

Zwischen dem 4. April und dem 2. Mai 2022 wurde eine multizentrische, beobachterverblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit 822 erwachsenen Covid-19-Patienten mit hohem Progressionsrisiko und leichten bis mittelschweren Symptomen durchgeführt, um die Eignung von Teilnehmern aus sieben Krankenhäusern in Shanghai zu bewerten. China.Letztendlich erhielten 771 Teilnehmer entweder VV116 (384, 600 mg alle 12 Stunden an Tag 1 und 300 mg alle 12 Stunden an den Tagen 2–5) oder Paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden für 5 Tage) als orale Medikation.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass die frühe Behandlung mit VV116 bei leichtem bis mittelschwerem COVID-19 den im klinischen Protokoll vorhergesagten primären Endpunkt (Zeit bis zur anhaltenden klinischen Erholung) erreichte: Die mediane Zeit bis zur klinischen Erholung betrug 4 Tage in der VV116-Gruppe und 5 Tage in der Paxlovid-Gruppe (Hazard Ratio 1,17; 95 % KI 1,02 bis 1,36; Untergrenze > 0,8).

Einhaltung der klinischen Erholungszeit

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (umfassende Analyse der Population)

Bildquelle: Referenz 2

In Bezug auf die Sicherheit berichteten die Teilnehmer, die VV116 erhielten, weniger unerwünschte Ereignisse (67,4 %) als diejenigen, die Paxlovid (77,3 %) bei der 28-tägigen Nachbeobachtung erhielten, und die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen Grad 3/4 war bei VV116 geringer (2,6 % ) als für Paxlovid (5,7 %).

Unerwünschte Ereignisse (sichere Personen)

Bildquelle: Referenz 2

Kontroversen und Fragen

Am 23. Mai 2022 gab Juniper bekannt, dass die klinische Phase-III-Zulassungsstudie von VV116 im Vergleich zu PAXLOVID zur frühen Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (NCT05341609) ihren primären Studienendpunkt erreicht hat.

Bildquelle: Referenz 1

Zu einer Zeit, als Details der Studie fehlten, gab es zwei Kontroversen um die Phase-III-Studie: Erstens handelte es sich um eine einfach verblindete Studie, und es wurde befürchtet, dass sie mangels einer Placebo-Kontrolle schwer zu beurteilen sei das Medikament völlig objektiv;Zweitens gab es Fragen zu den klinischen Endpunkten.

Die klinischen Einschlusskriterien für Juniper sind (i) positive Ergebnisse für den neuen Kronentest, (ii) ein oder mehrere leichte oder mittelschwere COVID-19-Symptome und (iii) Patienten mit hohem Risiko für schweres COVID-19, einschließlich Tod.Der einzige primäre klinische Endpunkt ist jedoch die „Zeit bis zur anhaltenden klinischen Genesung“.

Unmittelbar vor der Ankündigung, am 14. Mai, hatte Juniper die klinischen Endpunkte überarbeitet, indem einer der klinischen primären Endpunkte entfernt wurde, „Anteil der Konversionen zu schwerer Krankheit oder Tod“ [3].

Bildquelle: Referenz 1

Diese beiden Hauptstreitpunkte wurden auch in der veröffentlichten Studie ausdrücklich thematisiert.

Aufgrund des plötzlichen Ausbruchs von Omicron war die Produktion von Placebo-Tabletten für Paxlovid vor Beginn der Studie nicht abgeschlossen worden, und daher konnten die Prüfärzte diese Studie nicht in einem doppelblinden, doppelscheinigen Design durchführen.In Bezug auf den einfach verblindeten Aspekt der klinischen Studie sagte Juniper, dass das Protokoll nach Rücksprache mit den Aufsichtsbehörden durchgeführt wurde und dass das einfach verblindete Design bedeutet, dass weder der Prüfer (einschließlich des Bewerters des Studienendpunkts) noch der Sponsor davon erfahren werden der konkreten therapeutischen Arzneimittelzuordnung bis zur Sperrung der endgültigen Datenbank am Ende der Studie.

Bis zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse hatte keiner der Studienteilnehmer einen Tod oder eine Progression zu einem schweren Covid-19-Ereignis erlitten, sodass keine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit von VV116 bei der Verhinderung einer Progression zu einem schweren oder kritischen Covid-19 gezogen werden können oder Tod.Die Daten zeigten, dass die geschätzte mediane Zeit von der Randomisierung bis zur anhaltenden Regression der Covid-19-bezogenen Zielsymptome in beiden Gruppen 7 Tage (95 % KI, 7 bis 8) betrug (Hazard Ratio, 1,06; 95 % KI, 0,91 bis 1,22). [2].Es ist nicht schwer zu erklären, warum der primäre Endpunkt „Umwandlungsrate in schwere Krankheit oder Tod“, der ursprünglich vor dem Ende der Studie festgelegt wurde, gestrichen wurde.

Am 18. Mai 2022 veröffentlichte die Zeitschrift Emerging Microbes & Infections die Ergebnisse der ersten klinischen Studie mit VV116 bei Patienten, die mit der Omicron-Variante infiziert waren [4], einer offenen, prospektiven Kohortenstudie mit 136 bestätigten stationären Patienten.

Daten aus der Studie zeigten, dass Patienten mit Omicron-Infektion, die VV116 innerhalb von 5 Tagen nach ihrem ersten positiven Nukleinsäuretest verwendeten, eine Zeit bis zur Nukleinsäureregression von 8,56 Tagen aufwiesen, weniger als die 11,13 Tage in der Kontrollgruppe.Die Verabreichung von VV116 an symptomatische Patienten innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie (2–10 Tage nach dem ersten positiven Nukleinsäuretest) verkürzte bei allen Patienten die Zeit bis zur Nukleinsäureregression.In Bezug auf die Arzneimittelsicherheit wurden in der VV116-Behandlungsgruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

Bildquelle: Referenz 4

Es gibt drei laufende klinische Studien zu VV116, von denen zwei Phase-III-Studien zu leichtem bis mittelschwerem COVID-19 sind (NCT05242042, NCT05582629).Die andere Studie für mittelschweres bis schweres COVID-19 ist eine internationale multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Phase-III-Studie (NCT05279235) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zur Standardbehandlung.Laut der Ankündigung von Juniper wurde der erste Patient im März 2022 aufgenommen und behandelt.

Bildquelle:clinicaltrials.gov

Verweise:

[1]Junshi Biotech: Ankündigung des Hauptendpunkts der registrierten klinischen Phase-III-Studie mit VV116 im Vergleich zu PAXLOVID zur frühen Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang.(2022)Omicron-Infektionsprofil und Impfstatus bei 1881 Lebertransplantatempfängern: eine multizentrische retrospektive Kohorte.Emerging Microbes & Infections 11:1, Seiten 2636-2644.