Phase-III-Daten zu Chinas neuem oralen Kronenmedikament, die im NEJM veröffentlicht wurden, zeigen eine Wirksamkeit, die der von Paxlovid nicht unterlegen ist.

In den frühen Morgenstunden des 29. Dezember veröffentlichte das NEJM online eine neue klinische Phase-III-Studie zum neuen chinesischen Coronavirus VV116. Die Ergebnisse zeigten, dass VV116 hinsichtlich der Dauer der klinischen Genesung Paxlovid (Nematovir/Ritonavir) nicht unterlegen war und weniger Nebenwirkungen aufwies.

Bildquelle: NEJM

Mittlere Genesungszeit 4 Tage, Rate unerwünschter Ereignisse 67,4 %

VV116 ist ein orales Nukleosid-Anti-Coronavirus-Medikament (SARS-CoV-2), das in Zusammenarbeit mit Junsit und Wang Shan Wang Shui entwickelt wurde und zusammen mit Gileads Remdesivir, Merck Sharp & Dohmes Molnupiravir und Real Biologics' Azelvudin ein RdRp-Inhibitor ist.

Im Jahr 2021 wurde in Usbekistan eine Phase-II-Studie mit VV116 abgeschlossen. Die Ergebnisse zeigten, dass die VV116-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine stärkere Verbesserung der klinischen Symptome und eine signifikante Reduktion des Risikos eines schweren Krankheitsverlaufs und des Todes aufwies. Aufgrund dieser positiven Ergebnisse wurde VV116 in Usbekistan zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem COVID-19 zugelassen und ist damit das erste neue orale Koronarmedikament, das in China für den internationalen Markt zugelassen wurde [1].

Diese klinische Phase-III-Studie[2] (NCT05341609) unter der Leitung von Prof. Zhao Ren vom Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan vom Shanghai Renji Hospital und Akademiemitglied Ning Guang vom Shanghai Ruijin Hospital wurde während des Ausbruchs der Omicron-Variante (B.1.1.529) von März bis Mai in Shanghai abgeschlossen. Ziel der Studie war die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid für die Frühbehandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung.

Bildquelle: Referenz 2

Eine multizentrische, verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit 822 erwachsenen COVID-19-Patienten mit hohem Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf und leichten bis mittelschweren Symptomen wurde zwischen dem 4. April und dem 2. Mai 2022 durchgeführt, um die Eignung von Studienteilnehmern aus sieben Krankenhäusern in Shanghai, China, zu prüfen. Letztendlich erhielten 771 Teilnehmer entweder VV116 (384 Tabletten, 600 mg alle 12 Stunden an Tag 1 und 300 mg alle 12 Stunden an den Tagen 2–5) oder Paxovid (387 Tabletten, 300 mg Nimatuvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden über 5 Tage) als orale Medikation.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass die frühzeitige Behandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19 mit VV116 den im klinischen Protokoll vorhergesagten primären Endpunkt (Zeit bis zur anhaltenden klinischen Genesung) erreichte: Die mediane Zeit bis zur klinischen Genesung betrug 4 Tage in der VV116-Gruppe und 5 Tage in der Paxlovid-Gruppe (Hazard Ratio 1,17; 95%-KI 1,02 bis 1,36; untere Grenze >0,8).

Aufrechterhaltung der klinischen Erholungszeit

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (umfassende Analyse der Population)

Bildquelle: Referenz 2

Hinsichtlich der Sicherheit berichteten die Teilnehmer, die VV116 erhielten, bei der 28-tägigen Nachbeobachtung über weniger unerwünschte Ereignisse (67,4 %) als diejenigen, die Paxlovid erhielten (77,3 %). Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen des Grades 3/4 war bei VV116 (2,6 %) niedriger als bei Paxlovid (5,7 %).

Unerwünschte Ereignisse (sichere Personen)

Bildquelle: Referenz 2

Kontroversen und Fragen

Am 23. Mai 2022 gab Juniper bekannt, dass die klinische Phase-III-Zulassungsstudie von VV116 versus PAXLOVID zur Frühbehandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19 (NCT05341609) ihren primären Studienendpunkt erreicht hat.

Bildquelle: Referenz 1

Zu einem Zeitpunkt, als noch keine Details zur Studie vorlagen, war die Kontroverse um die Phase-III-Studie zweifach: Erstens handelte es sich um eine einfachblinde Studie, und in Ermangelung einer Placebo-Kontrollgruppe wurde befürchtet, dass es schwierig sein würde, das Medikament völlig objektiv zu beurteilen; zweitens gab es Fragen zu den klinischen Endpunkten.

Die klinischen Einschlusskriterien für die Juniper-Studie sind (i) ein positives Ergebnis des neuen Corona-Tests, (ii) ein oder mehrere leichte bis mittelschwere COVID-19-Symptome und (iii) ein hohes Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf, einschließlich Tod. Der einzige primäre klinische Endpunkt ist jedoch die Zeit bis zur anhaltenden klinischen Genesung.

Unmittelbar vor der Bekanntgabe, am 14. Mai, hatte Juniper die klinischen Endpunkte überarbeitet, indem einer der primären klinischen Endpunkte, nämlich der „Anteil der Umwandlungen in eine schwere Erkrankung oder Tod“, entfernt wurde [3].

Bildquelle: Referenz 1

Diese beiden Hauptstreitpunkte wurden auch in der veröffentlichten Studie explizit behandelt.

Aufgrund des plötzlichen Ausbruchs von Omicron war die Produktion der Placebo-Tabletten für Paxlovid vor Studienbeginn noch nicht abgeschlossen. Daher konnten die Prüfärzte die Studie nicht im doppelblinden Doppel-Mock-Design durchführen. Bezüglich des einfachblinden Aspekts der klinischen Studie erklärte Juniper, dass das Protokoll nach Rücksprache mit den Zulassungsbehörden erstellt wurde und dass das einfachblinde Design bedeutet, dass weder der Prüfarzt (einschließlich des Auswerters des Studienendpunkts) noch der Sponsor die spezifische Medikamentenzuordnung kennen, bis die endgültige Datenbank am Studienende abgeschlossen ist.

Bis zum Zeitpunkt der finalen Analyse war bei keinem der Studienteilnehmer ein Todesfall oder eine Verschlimmerung der COVID-19-Erkrankung eingetreten. Daher lassen sich keine Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit von VV116 hinsichtlich der Verhinderung einer Verschlimmerung oder eines schweren COVID-19-Verlaufs oder des Todes ziehen. Die Daten zeigten, dass die geschätzte mediane Zeit von der Randomisierung bis zum anhaltenden Rückgang der COVID-19-bezogenen Zielsymptome in beiden Gruppen 7 Tage (95%-KI: 7–8) betrug (Hazard Ratio: 1,06; 95%-KI: 0,91–1,22) [2]. Es ist nachvollziehbar, warum der primäre Endpunkt „Konversionsrate zu schwerer Erkrankung oder Tod“, der ursprünglich vor Studienende festgelegt worden war, gestrichen wurde.

Am 18. Mai 2022 veröffentlichte die Fachzeitschrift Emerging Microbes & Infections die Ergebnisse der ersten klinischen Studie mit VV116 bei Patienten, die mit der Omicron-Variante infiziert waren [4]. Es handelte sich um eine offene, prospektive Kohortenstudie mit 136 bestätigten stationären Patienten.

Die Studiendaten zeigten, dass Patienten mit einer Omicron-Infektion, die VV116 innerhalb von 5 Tagen nach ihrem ersten positiven Nukleinsäuretest einnahmen, eine Nukleinsäureregression von 8,56 Tagen aufwiesen, verglichen mit 11,13 Tagen in der Kontrollgruppe. Die Gabe von VV116 an symptomatische Patienten innerhalb des Studienzeitraums (2–10 Tage nach dem ersten positiven Nukleinsäuretest) verkürzte die Zeit bis zur Nukleinsäureregression bei allen Patienten. Hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit wurden in der VV116-Behandlungsgruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

Bildquelle: Referenz 4

Es laufen derzeit drei klinische Studien zu VV116, zwei davon sind Phase-III-Studien zu leichter bis mittelschwerer COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Die dritte Studie zu mittelschwerer bis schwerer COVID-19 ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie (NCT05279235) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zur Standardtherapie. Laut Juniper wurde der erste Patient im März 2022 in die Studie aufgenommen und behandelt.

Bildquelle: clinicaltrials.gov

Referenzen:

[1]Junshi Biotech: Bekanntgabe des primären Endpunkts der registrierten klinischen Phase-III-Studie von VV116 versus PAXLOVID zur Frühbehandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-Infektionsprofil und Impfstatus bei 1881 Lebertransplantationsempfängern: eine multizentrische retrospektive Kohorte. Emerging Microbes & Infections 11:1, Seiten 2636-2644.