Bahnbrechende prospektive Studie: PCR-basierte Blut-ctDNA-Methylierungstechnologie eröffnet eine neue Ära der MRD-Überwachung bei Darmkrebs

Kürzlich veröffentlichte JAMA Oncology (IF 33.012) ein wichtiges Forschungsergebnis [1] des Teams von Prof. Cai Guo-ring vom Krebskrankenhaus der Fudan-Universität und Prof. Wang Jing vom Renji-Krankenhaus der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Zusammenarbeit mit KUNYUAN BIOLOGY: „Früherkennung molekularer Resterkrankungen und Risikostratifizierung für Darmkrebs im Stadium I bis III durch Methylierung und Risikostratifizierung zirkulierender Tumor-DNA“). Diese Studie ist die erste multizentrische Studie weltweit, die die PCR-basierte Blut-ctDNA-Multigen-Methylierungstechnologie zur Vorhersage und Überwachung des Wiederauftretens von Darmkrebs einsetzt und im Vergleich zu bestehenden MRD-Erkennungstechnologiemethoden einen kostengünstigeren technischen Weg und eine kostengünstigere Lösung bietet, was erwartet wird den klinischen Einsatz der Prognose und Überwachung des Wiederauftretens von Darmkrebs erheblich zu verbessern und das Überleben und die Lebensqualität der Patienten deutlich zu verbessern. Die Studie wurde auch von der Zeitschrift und ihren Herausgebern hoch bewertet und in dieser Ausgabe als wichtiges Empfehlungspapier aufgeführt. Professor Juan Ruiz-Bañobre aus Spanien und Professor Ajay Goel aus den Vereinigten Staaten wurden eingeladen, sie zu begutachten. Über die Studie berichtete auch GenomeWeb, ein führendes biomedizinisches Medium in den Vereinigten Staaten.

Darmkrebs (CRC) ist ein häufiger bösartiger Tumor des Magen-Darm-Trakts in China. Daten der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) aus dem Jahr 2020 zeigen, dass 555.000 neue Fälle in China etwa ein Drittel der Weltbevölkerung ausmachen, wobei die Inzidenzrate auf den zweiten Platz der häufigsten Krebsarten in China klettert; 286.000 Todesfälle machen etwa ein Drittel der weltweiten Todesfälle aus und sind damit die fünfthäufigste Krebstodesursache in China. Die fünfte Todesursache in China. Bemerkenswert ist, dass bei den diagnostizierten Patienten die TNM-Stadien I, II, III und IV bei 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % bzw. 8,2 % liegen. Mehr als 80 % der Patienten befinden sich im mittleren und späten Stadium und 44 % von ihnen haben gleichzeitige oder heterochrone Fernmetastasen in Leber und Lunge, die die Überlebenszeit erheblich beeinträchtigen, die Gesundheit unserer Bewohner gefährden und schwere soziale und wirtschaftliche Folgen haben Last. Laut Statistiken des National Cancer Center beträgt der durchschnittliche jährliche Anstieg der Kosten für die Behandlung von Darmkrebs in China etwa 6,9 bis 9,2 %, und die persönlichen Gesundheitsausgaben von Patienten innerhalb eines Jahres nach der Diagnose können 60 % davon ausmachen Familieneinkommen. Krebspatienten leiden unter der Krankheit und stehen zudem unter großem wirtschaftlichen Druck [2].
Neunzig Prozent der kolorektalen Krebsläsionen können chirurgisch entfernt werden, und je früher der Tumor erkannt wird, desto höher ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach radikaler chirurgischer Resektion, aber die Gesamtrezidivrate nach radikaler Resektion liegt immer noch bei etwa 30 %. Die Fünf-Jahres-Überlebensraten bei Darmkrebs in der chinesischen Bevölkerung betragen 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % bzw. 10,4 % für die Stadien I, II, III und IV.
Die minimale Resterkrankung (MRD) ist eine der Hauptursachen für Tumorrezidive nach radikaler Behandlung. In den letzten Jahren hat sich die MRD-Erkennungstechnologie für solide Tumoren rasant weiterentwickelt, und mehrere umfangreiche Beobachtungs- und Interventionsstudien haben bestätigt, dass der postoperative MRD-Status ein Hinweis auf das Risiko eines postoperativen Wiederauftretens von Darmkrebs sein kann. ctDNA-Tests haben den Vorteil, dass sie nichtinvasiv, einfach und schnell sind, eine gute Probenzugänglichkeit bieten und die Tumorheterogenität überwinden.
In den US-amerikanischen NCCN-Richtlinien für Darmkrebs und in den chinesischen CSCO-Richtlinien für Darmkrebs heißt es beide, dass ctDNA-Tests zur Bestimmung des postoperativen Rezidivrisikos und zur Auswahl einer adjuvanten Chemotherapie bei Dickdarmkrebs prognostische und prädiktive Informationen liefern können, um bei adjuvanten Behandlungsentscheidungen für Patienten im Stadium II zu helfen oder III Darmkrebs. Die meisten bestehenden Studien konzentrieren sich jedoch auf ctDNA-Mutationen auf der Grundlage der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie (NGS), die einen komplexen Prozess, eine lange Vorlaufzeit und hohe Kosten aufweist [3], mit einem leichten Mangel an Generalisierbarkeit und einer geringen Prävalenz bei Krebspatienten.
Bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III kostet die NGS-basierte dynamische ctDNA-Überwachung bis zu 10.000 US-Dollar für einen einzelnen Besuch und erfordert eine Wartezeit von bis zu zwei Wochen. Mit dem Multigen-Methylierungstest in dieser Studie, ColonAiQ®, können Patienten zu einem Zehntel der Kosten eine dynamische ctDNA-Überwachung erhalten und in nur zwei Tagen einen Bericht erhalten.
Laut den 560.000 neuen Fällen von Darmkrebs in China jedes Jahr haben die klinischen Patienten, hauptsächlich mit Darmkrebs im Stadium II-III (der Anteil beträgt etwa 70 %), einen dringenderen Bedarf an dynamischer Überwachung als die Marktgröße der dynamischen MRD-Überwachung Darmkrebs betrifft jedes Jahr Millionen von Menschen.
Es zeigt sich, dass die Forschungsergebnisse eine wichtige wissenschaftliche und praktische Bedeutung haben. Durch groß angelegte prospektive klinische Studien wurde bestätigt, dass die PCR-basierte Blut-ctDNA-Multigen-Methylierungstechnologie zur Vorhersage und Überwachung des Wiederauftretens von Darmkrebs mit sowohl Empfindlichkeit, Aktualität als auch Kosteneffizienz eingesetzt werden kann, wodurch die Präzisionsmedizin besser zum Nutzen von mehr Krebspatienten genutzt werden kann . Die Studie basiert auf ColonAiQ®, einem von KUNY entwickelten Multi-Gen-Methylierungstest für Darmkrebs, dessen klinischer Einsatzwert in der Früherkennung und Diagnose durch eine zentrale klinische Studie bestätigt wurde.
Gastroenterology (IF33.88), die führende internationale Fachzeitschrift auf dem Gebiet der Magen-Darm-Erkrankungen im Jahr 2021, berichtete über die multizentrischen Forschungsergebnisse des Zhongshan-Krankenhauses der Fudan-Universität, des Krebskrankenhauses der Fudan-Universität und anderer maßgeblicher medizinischer Einrichtungen in Zusammenarbeit mit KUNYAN Biological, die dies bestätigten die hervorragende Leistung von ColonAiQ® ChangAiQ® bei der Früherkennung und Frühdiagnose von Darmkrebs und untersuchte zunächst die mögliche Anwendung bei der Prognoseüberwachung von Darmkrebs.

Um die klinische Anwendung der ctDNA-Methylierung bei der Risikostratifizierung, der Steuerung von Behandlungsentscheidungen und der Früherkennung von Rezidiven bei Darmkrebs im Stadium I-III weiter zu validieren, umfasste das Forschungsteam 299 Patienten mit Darmkrebs im Stadium I-III, die sich einer radikalen Operation unterzogen und Blutproben entnommen hatten Jeder Nachuntersuchungspunkt (im Abstand von drei Monaten) innerhalb einer Woche vor der Operation, eines Monats nach der Operation und in der postoperativen adjuvanten Therapie für dynamische Blut-ctDNA-Tests.
Zunächst wurde festgestellt, dass ctDNA-Tests das Risiko eines erneuten Auftretens bei Patienten mit Darmkrebs frühzeitig vorhersagen können, sowohl präoperativ als auch früh postoperativ. Präoperative ctDNA-positive Patienten hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit eines postoperativen Rezidivs als präoperative ctDNA-negative Patienten (22,0 % > 4,7 %). Frühe postoperative ctDNA-Tests sagten immer noch ein Rezidivrisiko voraus: Einen Monat nach der radikalen Resektion war die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei ctDNA-positiven Patienten 17,5-mal höher als bei negativen Patienten; Das Team stellte außerdem fest, dass kombinierte ctDNA- und CEA-Tests die Leistung bei der Erkennung von Rezidiven leicht verbesserten (AUC=0,849), aber der Unterschied war im Vergleich zu ctDNA-Tests (AUC=0,839) allein nicht signifikant 0,839).
Das klinische Staging in Kombination mit Risikofaktoren ist derzeit die Hauptgrundlage für die Risikostratifizierung von Krebspatienten, und im aktuellen Paradigma kommt es bei einer großen Anzahl von Patienten immer noch zu Rezidiven [4], und es besteht ein dringender Bedarf an besseren Stratifizierungsinstrumenten wie Überbehandlung und In der Klinik bestehen gleichzeitig Unterbehandlungen. Auf dieser Grundlage klassifizierte das Team Patienten mit Darmkrebs im Stadium III anhand der klinischen Rezidivrisikobewertung (hohes Risiko (T4/N2) und niedriges Risiko (T1-3N1)) und der adjuvanten Behandlungsdauer (3/6 Monate) in verschiedene Untergruppen. Die Analyse ergab, dass Patienten in der Hochrisiko-Untergruppe der ctDNA-positiven Patienten eine geringere Rezidivrate aufwiesen, wenn sie sechs Monate lang eine adjuvante Therapie erhielten; In der Untergruppe der ctDNA-positiven Patienten mit geringem Risiko gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem adjuvanten Behandlungszyklus und den Patientenergebnissen. während ctDNA-negative Patienten eine deutlich bessere Prognose als ctDNA-positive Patienten und eine längere postoperative rezidivfreie Zeit (RFS) hatten; Darmkrebs im Stadium I und Niedrigrisikostadium II. Alle ctDNA-negativen Patienten hatten innerhalb von zwei Jahren kein Rezidiv; Daher wird erwartet, dass die Integration von ctDNA mit klinischen Merkmalen die Risikostratifizierung weiter optimieren und ein Wiederauftreten besser vorhersagen wird.

Abbildung 1. Plasma-ctDNA-Analyse an POM1 zur Früherkennung eines erneuten Auftretens von Darmkrebs
Weitere Ergebnisse dynamischer ctDNA-Tests zeigten, dass das Risiko eines erneuten Auftretens bei Patienten mit positivem dynamischem ctDNA-Test signifikant höher war als bei Patienten mit negativer ctDNA während der Überwachungsphase des Krankheitsrezidivs nach der endgültigen Behandlung (nach radikaler Operation + adjuvanter Therapie) (Abbildung 3ACD). und dass ctDNA ein Tumorrezidiv bis zu 20 Monate früher als die Bildgebung anzeigen kann (Abbildung 3B), was die Möglichkeit einer frühzeitigen Erkennung eines Krankheitsrezidivs und einer rechtzeitigen Intervention bietet.

Abbildung 2. ctDNA-Analyse basierend auf einer Längsschnittkohorte zur Erkennung eines erneuten Auftretens von Darmkrebs

„Eine große Anzahl translationaler Medizinstudien zu Darmkrebs sind führend in der Disziplin, insbesondere ctDNA-basierte MRD-Tests zeigen ein großes Potenzial zur Verbesserung der postoperativen Behandlung von Darmkrebspatienten, indem sie eine Stratifizierung des Rezidivrisikos ermöglichen, Behandlungsentscheidungen leiten und eine frühzeitige Rezidivüberwachung ermöglichen.“

Der Vorteil der Wahl der DNA-Methylierung als neuartigen MRD-Marker gegenüber dem Mutationsnachweis besteht darin, dass kein vollständiges Genomsequenzierungs-Screening von Tumorgeweben erforderlich ist, direkt für Bluttests verwendet wird und falsch positive Ergebnisse aufgrund des Nachweises somatischer Mutationen vermieden werden, die von normalen stammen Gewebe, gutartige Erkrankungen und klonale Hämatopoese.
Diese Studie und andere verwandte Studien bestätigen, dass ctDNA-basierte MRD-Tests der wichtigste unabhängige Risikofaktor für das Wiederauftreten von Darmkrebs im Stadium I-III sind und als Hilfe bei Behandlungsentscheidungen, einschließlich „Eskalation“ und „Herabstufung“ der adjuvanten Therapie, verwendet werden können MRD ist der wichtigste unabhängige Risikofaktor für ein Wiederauftreten nach einer Operation bei Darmkrebs im Stadium I–III.
Das Gebiet der MRD entwickelt sich rasant mit einer Reihe innovativer, hochempfindlicher und spezifischer Tests, die auf Epigenetik (DNA-Methylierung und Fragmentomik) und Genomik (ultratiefe gezielte Sequenzierung oder Sequenzierung des gesamten Genoms) basieren. Wir gehen davon aus, dass ColonAiQ® weiterhin groß angelegte klinische Studien organisiert und zu einem neuen Indikator für MRD-Tests werden kann, der Zugänglichkeit, hohe Leistung und Erschwinglichkeit vereint und in der klinischen Routinepraxis umfassend eingesetzt werden kann.“
Referenzen
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Früherkennung von molekularen Resterkrankungen und Risikostratifizierung für Darmkrebs im Stadium I bis III mittels zirkulierender Tumor-DNA-Methylierung. JAMA Oncol. 20. April 2023.
[2] „Die Belastung der chinesischen Bevölkerung durch Darmkrebserkrankungen: Hat sie sich in den letzten Jahren verändert?“ , Chinese Journal of Epidemiology, Bd. 41, Nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gezielte Next-Generation-Sequenzierung zirkulierender Tumor-DNA zur Verfolgung minimaler Resterkrankungen bei lokalisiertem Dickdarmkrebs. Ann Oncol. 1. November 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfeinerung der adjuvanten Therapie bei nicht metastasiertem Dickdarmkrebs, neue Standards und Perspektiven. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.