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Kürzlich veröffentlichte JAMA Oncology (IF 33,012) ein wichtiges Forschungsergebnis [1] des Teams um Prof. Cai Guo-ring vom Krebskrankenhaus der Fudan-Universität und Prof. Wang Jing vom Renji-Krankenhaus der Medizinischen Fakultät der Shanghai Jiao Tong Universität in Zusammenarbeit mit KUNYUAN BIOLOGY: „Früherkennung molekularer Resterkrankung und Risikostratifizierung für Kolorektalkarzinome im Stadium I bis III mittels zirkulierender Tumor-DNA-Methylierung und Risikostratifizierung“. Diese Studie ist die weltweit erste multizentrische Studie, die die PCR-basierte Multigen-Methylierungstechnologie von zirkulierender Tumor-DNA im Blut zur Vorhersage und Überwachung von Rezidiven bei Kolorektalkarzinomen anwendet. Sie bietet einen kostengünstigeren technischen Ansatz und eine bessere Lösung im Vergleich zu bestehenden Methoden zur MRD-Detektion. Es wird erwartet, dass die klinische Anwendung der Rezidivvorhersage und -überwachung bei Kolorektalkarzinomen deutlich verbessert und das Überleben und die Lebensqualität der Patienten signifikant erhöht. Die Studie wurde von der Fachzeitschrift und ihren Herausgebern hoch bewertet und als wichtige Empfehlung in dieser Ausgabe aufgeführt. Professor Juan Ruiz-Bañobre aus Spanien und Professor Ajay Goel aus den USA wurden zur Begutachtung eingeladen. Auch GenomeWeb, ein führendes biomedizinisches Medium in den USA, berichtete über die Studie.
Darmkrebs ist in China ein häufiger bösartiger Tumor des Magen-Darm-Trakts. Daten der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) aus dem Jahr 2020 zeigen, dass in China 555.000 neue Fälle diagnostiziert wurden, was etwa einem Drittel aller weltweiten Fälle entspricht. Damit ist Darmkrebs in China die zweithäufigste Krebsart. Mit 286.000 Todesfällen weltweit belegt Darmkrebs den fünften Platz der häufigsten Krebstodesursachen in China. Bemerkenswert ist, dass sich die TNM-Stadien I, II, III und IV bei den diagnostizierten Patienten wie folgt verteilen: 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % bzw. 8,2 %. Mehr als 80 % der Patienten befinden sich in einem mittleren oder fortgeschrittenen Stadium, und bei 44 % von ihnen liegen gleichzeitig oder heterochron Fernmetastasen in Leber und Lunge vor. Dies beeinträchtigt die Überlebenszeit erheblich, gefährdet die Gesundheit der Bevölkerung und verursacht eine hohe soziale und wirtschaftliche Belastung. Laut Statistiken des Nationalen Krebszentrums steigen die Kosten für die Behandlung von Darmkrebs in China jährlich durchschnittlich um 6,9 % bis 9,2 %. Die Gesundheitsausgaben der Patienten können innerhalb eines Jahres nach der Diagnose bis zu 60 % des Familieneinkommens ausmachen. Krebspatienten leiden somit nicht nur unter der Krankheit selbst, sondern stehen auch unter großem wirtschaftlichem Druck [2].
Neunzig Prozent der Darmkrebsläsionen können operativ entfernt werden. Je früher der Tumor erkannt wird, desto höher ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach radikaler Resektion. Die Gesamtrezidivrate nach radikaler Resektion liegt jedoch weiterhin bei etwa 30 %. Die Fünf-Jahres-Überlebensraten für Darmkrebs in der chinesischen Bevölkerung betragen 90,1 % (Stadium I), 72,6 % (Stadium II), 53,8 % (Stadium III) und 10,4 % (Stadium IV).
Minimale Resterkrankung (MRD) ist eine Hauptursache für Tumorrezidive nach radikaler Behandlung. In den letzten Jahren hat sich die MRD-Nachweistechnologie für solide Tumoren rasant weiterentwickelt, und mehrere große Beobachtungs- und Interventionsstudien haben bestätigt, dass der postoperative MRD-Status das Risiko eines postoperativen Rezidivs bei kolorektalem Karzinom anzeigen kann. Die ctDNA-Testung bietet die Vorteile, nicht-invasiv, einfach und schnell zu sein, eine hohe Probenverfügbarkeit zu gewährleisten und die Heterogenität von Tumoren zu überwinden.
Die US-amerikanischen NCCN-Leitlinien für Kolonkarzinome und die chinesischen CSCO-Leitlinien für kolorektale Karzinome geben beide an, dass die ctDNA-Analyse zur Bestimmung des postoperativen Rezidivrisikos und zur Auswahl einer adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinomen prognostische und prädiktive Informationen liefern kann, um die Entscheidung für eine adjuvante Therapie bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II oder III zu unterstützen. Die meisten bisherigen Studien konzentrieren sich jedoch auf ctDNA-Mutationen, die mittels Hochdurchsatzsequenzierung (NGS) analysiert werden. Dieses Verfahren ist komplex, zeitaufwendig und kostspielig [3] und weist eine geringe Generalisierbarkeit sowie eine niedrige Prävalenz bei Krebspatienten auf.
Bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III kostet die dynamische ctDNA-Überwachung mittels NGS bis zu 10.000 US-Dollar pro Termin und erfordert eine Wartezeit von bis zu zwei Wochen. Mit dem in dieser Studie untersuchten Multigen-Methylierungstest ColonAiQ® können Patienten die dynamische ctDNA-Überwachung zu einem Zehntel der Kosten durchführen lassen und erhalten den Befund bereits nach zwei Tagen.
Bei den jährlich in China auftretenden 560.000 neuen Fällen von Darmkrebs besteht bei den klinischen Patienten, die hauptsächlich an Darmkrebs im Stadium II-III leiden (der Anteil beträgt etwa 70 %), ein dringender Bedarf an dynamischer Überwachung. Daher erreicht der Markt für die dynamische MRD-Überwachung von Darmkrebs jährlich Millionen von Menschen.
Die Forschungsergebnisse sind von großer wissenschaftlicher und praktischer Bedeutung. Durch groß angelegte prospektive klinische Studien konnte bestätigt werden, dass die PCR-basierte ctDNA-Multigen-Methylierungstechnologie im Blut sensitiv, zeitnah und kosteneffektiv zur Vorhersage und Überwachung von Darmkrebsrezidiven eingesetzt werden kann. Dies ermöglicht eine präzisere Medizin, von der mehr Krebspatienten profitieren können. Die Studie basiert auf ColonAiQ®, einem von der KUNY entwickelten Multigen-Methylierungstest für Darmkrebs, dessen klinischer Nutzen in der Früherkennung und Diagnose durch eine zentrale klinische Studie bestätigt wurde.
Gastroenterology (IF33.88), die führende internationale Fachzeitschrift auf dem Gebiet der gastrointestinalen Erkrankungen im Jahr 2021, berichtete über die Ergebnisse einer multizentrischen Studie des Zhongshan-Krankenhauses der Fudan-Universität, des Krebskrankenhauses der Fudan-Universität und anderer namhafter medizinischer Einrichtungen in Zusammenarbeit mit KUNYAN Biological. Die Studie bestätigte die hervorragende Leistung von ColonAiQ® ChangAiQ® bei der Früherkennung und Frühdiagnose von Darmkrebs und untersuchte erstmals dessen potenziellen Einsatz bei der Prognoseüberwachung von Darmkrebs.
Um die klinische Anwendung der ctDNA-Methylierung bei der Risikostratifizierung, der Steuerung von Behandlungsentscheidungen und der Früherkennung von Rezidiven bei kolorektalem Karzinom im Stadium I-III weiter zu validieren, schloss das Forschungsteam 299 Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium I-III ein, die sich einer radikalen Operation unterzogen hatten und bei denen zu jedem Nachuntersuchungszeitpunkt (im Abstand von drei Monaten) innerhalb einer Woche vor der Operation, einen Monat nach der Operation und während der postoperativen adjuvanten Therapie Blutproben für dynamische Blut-ctDNA-Tests entnommen wurden.
Zunächst wurde festgestellt, dass ctDNA-Tests das Rezidivrisiko bei Patienten mit kolorektalem Karzinom sowohl präoperativ als auch früh postoperativ vorhersagen können. Präoperativ ctDNA-positive Patienten hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit für ein postoperatives Rezidiv als präoperativ ctDNA-negative Patienten (22,0 % > 4,7 %). Auch früh postoperativ sagte der ctDNA-Test das Rezidivrisiko voraus: Einen Monat nach radikaler Resektion war die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei ctDNA-positiven Patienten 17,5-mal höher als bei negativen Patienten. Das Forschungsteam fand zudem heraus, dass die kombinierte Bestimmung von ctDNA und CEA die Leistungsfähigkeit bei der Rezidiverkennung leicht verbesserte (AUC = 0,849), der Unterschied war jedoch im Vergleich zur alleinigen ctDNA-Bestimmung (AUC = 0,839) nicht signifikant.
Die klinische Stadieneinteilung in Kombination mit Risikofaktoren bildet derzeit die Grundlage für die Risikostratifizierung von Krebspatienten. Trotz des aktuellen Paradigmas erleidet eine große Anzahl von Patienten weiterhin ein Rezidiv [4], und es besteht ein dringender Bedarf an besseren Stratifizierungsinstrumenten, da Über- und Unterbehandlung in der Klinik nebeneinander bestehen. Aus diesem Grund klassifizierte das Team Patienten mit Kolorektalkarzinom im Stadium III anhand der klinischen Rezidivrisikobewertung (hohes Risiko (T4/N2) und niedriges Risiko (T1-3N1)) und der Dauer der adjuvanten Therapie (3/6 Monate) in verschiedene Subgruppen. Die Analyse ergab, dass Patienten der Hochrisiko-Subgruppe mit positivem ctDNA-Befund eine niedrigere Rezidivrate aufwiesen, wenn sie eine sechsmonatige adjuvante Therapie erhielten. In der Niedrigrisiko-Subgruppe mit positivem ctDNA-Befund zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen der Dauer der adjuvanten Therapie und dem Behandlungsergebnis. Patienten mit negativem ctDNA-Befund hatten hingegen eine signifikant bessere Prognose als Patienten mit positivem ctDNA-Befund und ein längeres rezidivfreies Überleben (RFS) nach der Operation. Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium I und im Stadium II mit niedrigem Risiko traten innerhalb von zwei Jahren keine Rezidive auf; daher wird erwartet, dass die Integration von ctDNA mit klinischen Merkmalen die Risikostratifizierung weiter optimiert und eine bessere Vorhersage von Rezidiven ermöglicht.
Abbildung 1. Analyse von ctDNA im Plasma bei POM1 zur Früherkennung eines Rezidivs von Darmkrebs
Weitere Ergebnisse der dynamischen ctDNA-Testung zeigten, dass das Rezidivrisiko bei Patienten mit positivem dynamischem ctDNA-Test während der Rezidivüberwachungsphase nach definitiver Behandlung (nach radikaler Operation + adjuvanter Therapie) signifikant höher war als bei Patienten mit negativem ctDNA-Test (Abbildung 3ACD). Außerdem kann ctDNA ein Tumorrezidiv bis zu 20 Monate früher anzeigen als die Bildgebung (Abbildung 3B), was die Möglichkeit einer Früherkennung des Krankheitsrezidivs und eines rechtzeitigen Eingreifens bietet.
Abbildung 2. ctDNA-Analyse basierend auf einer longitudinalen Kohorte zur Erkennung von Darmkrebsrezidiven
„Eine große Anzahl translationaler medizinischer Studien bei Darmkrebs ist wegweisend für die Disziplin. Insbesondere ctDNA-basierte MRD-Tests zeigen ein großes Potenzial zur Verbesserung des postoperativen Managements von Darmkrebspatienten, indem sie eine Risikostratifizierung für ein Rezidiv ermöglichen, Behandlungsentscheidungen leiten und ein frühzeitiges Rezidivmonitoring unterstützen.“
Der Vorteil der Wahl der DNA-Methylierung als neuartiger MRD-Marker gegenüber dem Nachweis von Mutationen besteht darin, dass sie kein Screening des gesamten Genoms von Tumorgewebe erfordert, direkt für Bluttests verwendet werden kann und falsch-positive Ergebnisse aufgrund des Nachweises somatischer Mutationen vermeidet, die von normalem Gewebe, gutartigen Erkrankungen und klonaler Hämatopoese ausgehen.
Diese und andere verwandte Studien bestätigen, dass die ctDNA-basierte MRD-Testung der wichtigste unabhängige Risikofaktor für das Wiederauftreten von Darmkrebs im Stadium I-III ist und zur Steuerung von Behandlungsentscheidungen, einschließlich der „Eskalation“ und „Downgrade“ der adjuvanten Therapie, herangezogen werden kann. MRD ist der wichtigste unabhängige Risikofaktor für ein Wiederauftreten nach einer Operation bei Darmkrebs im Stadium I-III.
Das Gebiet der MRD-Diagnostik entwickelt sich rasant weiter, mit einer Reihe innovativer, hochsensitiver und spezifischer Assays auf Basis von Epigenetik (DNA-Methylierung und Fragmentomik) und Genomik (ultra-tiefe, zielgerichtete Sequenzierung oder Ganzgenomsequenzierung). Wir gehen davon aus, dass ColonAiQ® weiterhin groß angelegte klinische Studien durchführen wird und sich zu einem neuen Indikator für MRD-Tests entwickeln kann, der Zugänglichkeit, hohe Leistungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit vereint und in der klinischen Routinepraxis breite Anwendung finden kann.
Referenzen
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Früherkennung molekularer Resterkrankung und Risikostratifizierung für Kolorektalkarzinome im Stadium I bis III mittels zirkulierender Tumor-DNA-Methylierung. JAMA Oncol. 2023 Apr 20.
[2] „Die Belastung durch Darmkrebs in der chinesischen Bevölkerung: Hat sie sich in den letzten Jahren verändert?“, Chinese Journal of Epidemiology, Band 41, Nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gezielte Next-Generation-Sequenzierung zirkulierender Tumor-DNA zur Verfolgung minimaler Resterkrankung bei lokalisiertem Kolonkarzinom. Ann Oncol. 1. November 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Optimierung der adjuvanten Therapie bei nicht-metastasiertem Kolonkarzinom: Neue Standards und Perspektiven. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Veröffentlichungsdatum: 28. April 2023
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