Durchbruch prospektive Studie: PCR-basierte Blut-CtDNA-Methylierungstechnologie eröffnet eine neue Ära der MRD-Überwachung für Darmkrebs

Kürzlich veröffentlichte Jama Oncology (If 33.012) ein wichtiges Forschungsergebnis [1] des Teams des Prof. Cai Guo-Ring vom Cancer Hospital der Fudan University und des Prof. Wang Jing vom Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in Zusammenarbeit mit Kunyuan Biology: „Früher Nachweis von molekularen Resterkrankungen und Risikostratifizierung für Darmkrebs im Stadium I bis III durch zirkulierende Tumor -DNA -Methylierung und Risikostratifizierung) “. Diese Studie ist die erste multizentrische Studie der Welt, die PCR-basierte Blut-CTDNA-Multigen-Methylierungstechnologie für den Rezidivieren und Wiederholungsüberwachung von Darmkrebs gegen Krebs anwendet und einen kostengünstigeren technischen Weg und eine lösung im Vergleich zu vorhandenen Methoden zur MRD-Erkennungstechnologie bietet, die erwartet werden, die erwartet werden Um den klinischen Einsatz von Darmkrebsrezidivvorhersage und -überwachung erheblich zu verbessern und das Überleben und die Lebensqualität des Patienten signifikant zu verbessern. Die Studie wurde auch vom Journal und seinen Herausgebern stark bewertet und als zentrales Empfehlungspapier in dieser Ausgabe aufgeführt, und Professor Juan Ruiz-Bañobre aus Spanien und Professor Ajay Goel aus den USA wurden eingeladen, sie zu überprüfen. Die Studie wurde auch von GenomeWeb, einem führenden biomedizinischen Medien in den USA, berichtet.

Darmkrebs (CRC) ist ein häufiger maligner Tumor des Magen -Darm -Trakts in China. 2020 Daten für die internationale Agentur für Erforschung von Krebs (IARC) Daten zeigen, dass 555.000 neue Fälle in China etwa 1/3 der Welt ausmachen, wobei die Inzidenzrate auf den zweiten Ort der gemeinsamen Krebserkrankungen in China springt. 286.000 Todesfälle machen etwa 1/3 der Welt aus und belegen die fünfthäufigste Todesfälle in China. Die fünfte Todesursache in China. Es ist bemerkenswert, dass unter den diagnostizierten Patienten die TNM -Stufen I, II, III und IV 18,6%, 42,5%, 30,7% bzw. 8,2% betragen. Mehr als 80% der Patienten befinden sich im mittleren und späten Stadium, und 44% von ihnen haben gleichzeitige oder heterochrische entfernte Metastasen für Leber und Lunge, die die Überlebenszeit ernsthaft beeinflussen, die Gesundheit unserer Bewohner gefährden und starke soziale und wirtschaftliche und wirtschaftliche verursachen Last. Laut der Statistik des Nationalen Krebszentrums liegt der durchschnittliche jährliche Anstieg der Kosten für die Behandlung von Darmkrebs in China bei etwa 6,9% bis 9,2%, und der persönliche Gesundheitsaufwand von Patienten innerhalb eines Jahres nach der Diagnose kann 60% der 60% des Einsatzes der Diagnose in Anspruch nehmen. Familieneinkommen. Krebspatienten leiden an der Krankheit und unter großem wirtschaftlichen Druck [2].
Neunzig Prozent der Darmkrebs-Läsionen können chirurgisch entfernt werden, und je früher der Tumor festgestellt wird, desto höher ist die fünfjährige Überlebensrate nach radikaler chirurgischer Resektion, aber die Gesamtrezidivrate nach radikaler Resektion liegt immer noch bei etwa 30%. Die fünfjährigen Überlebensraten von Darmkrebs in der chinesischen Bevölkerung betragen 90,1%, 72,6%, 53,8% und 10,4% für die Stufen I, II, III und IV.
Eine minimale Resterkrankung (MRD) ist nach radikaler Behandlung eine Hauptursache für das Wiederauftreten des Tumors. In den letzten Jahren hat sich die MRD -Erkennungstechnologie für solide Tumoren rasch fortgeschritten, und mehrere Studien mit Schwergewichtsbeobachtungs- und Interventionsstudien haben bestätigt, dass der postoperative MRD -Status das Risiko eines postoperativen Wiederauftretens von Darmkrebs anzeigen kann. CTDNA -Tests haben die Vorteile, nicht invasiv, einfach, schnell, mit hoher Proben Zugänglichkeit und Überwindung der Tumorheterogenität zu sein.
In den NCCN -Richtlinien für Darmkrebs und der chinesischen CSCO -Richtlinien für Darmkrebs sind sowohl für die Bestimmung des postoperativen Wiederauftretens als auch für die Selektion der adjuvanten Chemotherapie bei Dickdarmkrebs CTDNA -Tests prognostische und prädiktive Informationen zur Unterstützung von adjuvanten Behandlungsentscheidungen für Patienten mit Stadium II liefern oder III Darmkrebs. Die meisten vorhandenen Studien konzentrieren sich jedoch auf ctDNA-Mutationen, die auf der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie (NGS) basieren, die einen komplexen Prozess, eine lange Vorlaufzeit und hohe Kosten aufweist [3], wobei bei Krebspatienten geringfügig mangelnde Verallgemeinerbarkeit und geringe Prävalenz.
Im Fall von Darmkrebspatienten im Stadium III kostet die dynamische Überwachung von NGS-Basis für einen einzigen Besuch bis zu 10.000 US-Dollar und erfordert eine Wartezeit von bis zu zwei Wochen. Mit dem Multigen -Methylierungstest in dieser Studie, Colonaiq®, können Patienten zu einem Zehntel der Kosten eine dynamische CTDNA -Überwachung haben und in nur zwei Tagen einen Bericht erhalten.
Nach den 560.000 neuen Fällen von Darmkrebs in China jedes Jahr haben die klinischen Patienten hauptsächlich mit Darmkrebs im Stadium II-III (der Anteil etwa 70%) dringend eine dringender Darmkrebs erreicht jedes Jahr Millionen von Menschen.
Es ist ersichtlich, dass die Forschungsergebnisse eine wichtige wissenschaftliche und praktische Bedeutung haben. Durch groß angelegte prospektive klinische Studien wurde bestätigt, dass die CTDNA-Multigen-Methylierungstechnologie von PCR-basierten PCR-Basis zur Vorhersage und Wiederholung überwacht werden kann, um sowohl Empfindlichkeit, Aktualität als auch Kosteneffizienz zu überwachen. . Die Studie basiert auf Colonaiq®, einem von Kuny entwickelten Multi-Gen-Methylierungstest für Darmkrebs, dessen klinischer Anwendungswert beim frühen Screening und Diagnose in einer zentralen klinischen Studie bestätigt wurde.
Gastroenterologie (IF33.88), berichtete das internationale Journal auf dem Gebiet der Magen -Darm -Erkrankungen im Jahr 2021 über die multizentrischen Forschungsergebnisse des Zhongshan Hospital der Fudan University, das Cancer Hospital der Fudan University und andere maßgebliche medizinische Institutionen in Verbindung mit Kunyan Biological, die bestätigten Die hervorragende Leistung von Colonaiq® Changaiq® im frühen Screening und frühzeitigen Diagnose von Darmkrebs und zunächst untersucht Es untersucht auch die potenzielle Anwendung bei der Prognoseüberwachung von Darmkrebs.

Um die klinische Anwendung der ctDNA-Methylierung in der Risikostratifizierung, zur Führung von Behandlungsentscheidungen und zur frühen Rezidivüberwachung im Darmkrebs im Stadium I-III weiter zu validieren Jeder Follow-up-Punkt (drei Monate voneinander entfernt) innerhalb einer Woche vor der Operation, einen Monat nach der Operation und in der postoperativen adjuvanten Therapie für dynamische CTDNA-Tests.
Erstens wurde festgestellt, dass ctDNA -Tests das Risiko einer Rezidiv bei Darmkrebspatienten frühzeitig sowohl präoperativ als auch früh postoperativ vorhersagen könnten. Präoperative ctDNA-positive Patienten hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit eines postoperativen Rezidivs als präoperative ctDNA-negative Patienten (22,0%> 4,7%). Frühe postoperative CTDNA-Tests prognostizierten immer noch das Rezidivrisiko: Einen Monat nach radikaler Resektion traten ctDNA-positive Patienten 17,5-mal häufiger wieder auf als negative Patienten; Das Team fand außerdem fest, dass kombinierte CTDNA- und CEA -Tests eine geringfügige verbesserte Leistung beim Nachweis von Rezidiven (AUC = 0,849), aber der Unterschied war im Vergleich zu CTDNA -Tests (AUC = 0,839) allein nicht signifikant. Der Unterschied war im Vergleich zu CTDNA allein nicht signifikant (AUC = 0,839).
Die klinische Inszenierung in Kombination mit Risikofaktoren ist derzeit die Hauptgrundlage für die Risikostratifizierung von Krebspatienten, und im aktuellen Paradigma tritt eine große Anzahl von Patienten noch auf [4]. Unterbehandlungsuntersuchung in der Klinik. Basierend darauf klassifizierte das Team Patienten mit Darmkrebs im Stadium III in verschiedene Untergruppen, die auf der Bewertung des klinischen Rezidivrisikos (hohes Risiko (T4/ N2) und einem niedrigen Risiko (T1-3N1)) und dem adjuvanten Behandlungszeitraum (3/6 Monate) basieren. Die Analyse ergab, dass Patienten in der hohen Risiko-Untergruppe von ctDNA-positiven Patienten eine geringere Rezidivrate aufwiesen, wenn sie sechs Monate adjuvante Therapie erhielten; In der Untergruppe mit geringem Risiko von ctDNA-positiven Patienten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem adjuvanten Behandlungszyklus und den Patientenergebnissen. während ctDNA-negative Patienten eine signifikant bessere Prognose aufwiesen als ctDNA-positive Patienten und eine längere postoperative rezidivfreie Periode (RFS); Darmkrebs im Stadium I und mit geringem Risiko. Alle ctDNA-negativen Patienten hatten innerhalb von zwei Jahren kein Rezidiv; Daher wird erwartet, dass die Integration von CTDNA in klinische Merkmale die Risikostratifizierung weiter optimiert und ein rezidivierendes Vorsprung besser vorhersagt.

Abbildung 1. Plasma -CTDNA -Analyse bei POM1 zum Früherkennung von Darmkrebsrezidiven
Weitere Ergebnisse dynamischer ctDNA -Tests zeigten, dass das Risiko eines Rezidivs bei Patienten mit positiven dynamischen ctDNA -Tests signifikant höher war als bei Patienten mit negativer ctDNA während der Rezidivüberwachungsphase der Krankheit nach endgültiger Behandlung (nach radikaler Operation + Adjuvant -Therapie) (Abbildung 3ACD),,, und dass ctDNA auf Tumorrezidiv bis zu 20 Monate früher als die Bildgebung hinweisen kann (Abbildung 3B), was die Möglichkeit eines frühen Nachweiss des Wiederauftretens von Krankheiten bietet und zeitnahe Intervention.

Abbildung 2. ctDNA -Analyse basierend auf der Längskohorte zum Nachweis des Rezidivs für Darmkrebs

„Eine große Anzahl von Translationsmedizinstudien an Darmkrebs führt die Disziplin, insbesondere auf ctDNA-basierte MRD-Tests, ein großes Potenzial zur Verbesserung der postoperativen Behandlung von Darmkrebspatientinnen, indem es das Rezidivrisikostratifikation, die Führungsentscheidungen und die frühzeitige Überwachung der Rezidive ermöglicht.

Der Vorteil der Auswahl der DNA-Methylierung als neuartiger MRD-Marker gegenüber Mutationsnachweis besteht darin Gewebe, gutartige Krankheiten und klonale Hämatopoese.
Diese und andere verwandte Studien bestätigen, dass ctDNA-basierte MRD-Tests der wichtigste unabhängige Risikofaktor für das Wiederauftreten von Darmkrebs im Stadium I-III sind und verwendet werden können, um die Behandlungsentscheidungen wie „Eskalation“ und „Herabstufung“ der adjuvanten Therapie zu leiten MRD ist der wichtigste unabhängige Risikofaktor für Rezidive nach der Operation bei Darmkrebs im Stadium I-III.
Das Gebiet der MRD entwickelt sich schnell mit einer Reihe innovativer, hochempfindlicher und spezifischer Assays, die auf Epigenetik (DNA-Methylierung und Fragmentomik) und Genomik (ultra-tiefe Sequenzierung oder Ganzgenomsequenzierung) basieren. Wir gehen davon aus, dass Colonaiq® weiterhin groß angelegte klinische Studien organisiert und ein neuer Indikator für MRD-Tests werden kann, der Zugänglichkeit, hohe Leistung und Erschwinglichkeit kombiniert und in der routinemäßigen klinischen Praxis häufig eingesetzt werden kann. “
Referenzen
[1] Mo S. von molekularen Resterkrankungen und Risikostratifizierung für Darmkrebs im Stadium I bis III durch zirkulierende Tumor -DNA -Methylierung. Jama Oncol. 2023 Apr 20.
[2] „Die Belastung durch Darmkrebskrebs in der chinesischen Bevölkerung: Hat sie sich in den letzten Jahren verändert? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, Nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Gezielte Sequenzierung der nächsten Generation von zirkulierender Tumor-DNA zur Verfolgung minimaler Resterkrankungen bei lokalisiertem Dickdarmkrebs. Ann Oncol. 1. November 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J., André T. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.