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Kürzlich veröffentlichte JAMA Oncology (IF 33.012) ein wichtiges Forschungsergebnis [1] des Teams von Prof. Cai Guo-ring vom Cancer Hospital der Fudan University und Prof. Wang Jing vom Renji Hospital der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in Zusammenarbeit mit KUNYUAN BIOLOGY: „Früherkennung molekularer Resterkrankungen und Risikostratifizierung für Darmkrebs im Stadium I bis III durch zirkulierende Tumor-DNA-Methylierung und Risikostratifizierung)“.Diese Studie ist die erste multizentrische Studie weltweit, die eine PCR-basierte Blut-ctDNA-Multigen-Methylierungstechnologie für die Vorhersage und Überwachung des Wiederauftretens von Darmkrebs anwendet und einen kostengünstigeren technischen Weg und eine Lösung im Vergleich zu bestehenden Methoden der MRD-Erkennungstechnologie bietet, was erwartet wird um die klinische Anwendung der Vorhersage und Überwachung des Wiederauftretens von Darmkrebs erheblich zu verbessern und das Überleben und die Lebensqualität der Patienten erheblich zu verbessern .Die Studie wurde auch von der Zeitschrift und ihren Herausgebern hoch bewertet und in dieser Ausgabe als wichtigstes Empfehlungspapier aufgeführt, und Professor Juan Ruiz-Bañobre aus Spanien und Professor Ajay Goel aus den Vereinigten Staaten wurden eingeladen, sie zu überprüfen.Die Studie wurde auch von GenomeWeb, einem führenden biomedizinischen Medium in den Vereinigten Staaten, berichtet.
Darmkrebs (CRC) ist ein häufiger bösartiger Tumor des Gastrointestinaltrakts in China.Die Daten der International Agency for Research on Cancer (IARC) aus dem Jahr 2020 zeigen, dass 555.000 neue Fälle in China etwa 1/3 der Welt ausmachen, wobei die Inzidenzrate auf den zweiten Platz der häufigsten Krebsarten in China klettert;286.000 Todesfälle machen etwa 1/3 der Welt aus und sind damit die fünfthäufigste Todesursache durch Krebs in China.Die fünfte Todesursache in China.Bemerkenswert ist, dass unter den diagnostizierten Patienten die TNM-Stadien I, II, III und IV jeweils 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % und 8,2 % ausmachen.Mehr als 80 % der Patienten befinden sich im mittleren und späten Stadium, und 44 % von ihnen haben simultane oder heterochrone Fernmetastasen in Leber und Lunge, die die Überlebenszeit stark beeinträchtigen, die Gesundheit unserer Bewohner gefährden und schwere soziale und wirtschaftliche Auswirkungen haben Last.Laut den Statistiken des National Cancer Center beträgt der durchschnittliche jährliche Anstieg der Kosten für die Behandlung von Darmkrebs in China etwa 6,9 % bis 9,2 %, und die persönlichen Gesundheitsausgaben von Patienten innerhalb eines Jahres nach der Diagnose können 60 % davon ausmachen Familieneinkommen.Krebspatienten leiden unter der Krankheit und stehen zudem unter großem wirtschaftlichem Druck [2].
Neunzig Prozent der Darmkrebsläsionen können chirurgisch entfernt werden, und je früher der Tumor erkannt wird, desto höher ist die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach radikaler chirurgischer Resektion, aber die Gesamtrezidivrate nach radikaler Resektion beträgt immer noch etwa 30 %.Die 5-Jahres-Überlebensraten von Darmkrebs in der chinesischen Bevölkerung betragen 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % und 10,4 % für die Stadien I, II, III bzw. IV.
Die Minimal Residual Disease (MRD) ist eine Hauptursache für das Wiederauftreten von Tumoren nach radikaler Behandlung.In den letzten Jahren hat sich die MRD-Erkennungstechnologie für solide Tumore schnell weiterentwickelt, und mehrere umfangreiche Beobachtungs- und Interventionsstudien haben bestätigt, dass der postoperative MRD-Status auf das Risiko eines postoperativen Wiederauftretens von Darmkrebs hinweisen kann.ctDNA-Tests haben die Vorteile, dass sie nicht invasiv, einfach und schnell sind, mit hoher Probenzugänglichkeit und der Überwindung von Tumorheterogenität.
Die US-NCCN-Richtlinien für Dickdarmkrebs und die chinesischen CSCO-Richtlinien für Dickdarmkrebs besagen beide, dass ctDNA-Tests zur Bestimmung des postoperativen Rezidivrisikos und zur Auswahl einer adjuvanten Chemotherapie bei Dickdarmkrebs prognostische und prädiktive Informationen liefern können, um bei Patienten mit Stadium II bei adjuvanten Behandlungsentscheidungen zu helfen oder III Dickdarmkrebs.Die meisten bestehenden Studien konzentrieren sich jedoch auf ctDNA-Mutationen auf der Grundlage der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie (NGS), die einen komplexen Prozess, eine lange Vorlaufzeit und hohe Kosten hat [3], mit einem leichten Mangel an Generalisierbarkeit und einer geringen Prävalenz bei Krebspatienten.
Bei Darmkrebspatienten im Stadium III kostet die NGS-basierte dynamische ctDNA-Überwachung bis zu 10.000 US-Dollar für einen einzigen Besuch und erfordert eine Wartezeit von bis zu zwei Wochen.Mit dem Multigen-Methylierungstest in dieser Studie, ColonAiQ®, können Patienten eine dynamische ctDNA-Überwachung zu einem Zehntel der Kosten erhalten und erhalten einen Bericht in nur zwei Tagen.
Laut den 560.000 neuen Fällen von Darmkrebs in China jedes Jahr haben die klinischen Patienten hauptsächlich mit Darmkrebs im Stadium II-III (der Anteil beträgt etwa 70%) eine dringendere Nachfrage nach dynamischer Überwachung als die Marktgröße der dynamischen MRD-Überwachung von Darmkrebs betrifft jedes Jahr Millionen von Menschen.
Es ist ersichtlich, dass die Forschungsergebnisse eine wichtige wissenschaftliche und praktische Bedeutung haben.Durch groß angelegte prospektive klinische Studien wurde bestätigt, dass die PCR-basierte Blut-ctDNA-Multigen-Methylierungstechnologie für die Vorhersage des Wiederauftretens von Darmkrebs und die Überwachung des Wiederauftretens sowohl mit Empfindlichkeit, Aktualität als auch Kosteneffizienz eingesetzt werden kann, wodurch die Präzisionsmedizin besser in die Lage versetzt wird, mehr Krebspatienten zu helfen .Die Studie basiert auf ColonAiQ®, einem von KUNY entwickelten Multi-Gen-Methylierungstest für Darmkrebs, dessen klinischer Anwendungswert in der Früherkennung und Diagnose durch eine zentrale klinische Studie bestätigt wurde.
Gastroenterology (IF33.88), die führende internationale Zeitschrift auf dem Gebiet der Magen-Darm-Erkrankungen im Jahr 2021, berichtete über die multizentrischen Forschungsergebnisse des Zhongshan-Krankenhauses der Fudan-Universität, des Krebskrankenhauses der Fudan-Universität und anderer maßgeblicher medizinischer Einrichtungen in Zusammenarbeit mit KUNYAN Biological, die bestätigt wurden die hervorragende Leistung von ColonAiQ® ChangAiQ® bei der Früherkennung und Früherkennung von Darmkrebs und untersuchte zunächst die potenzielle Anwendung bei der Prognoseüberwachung von Darmkrebs.
Um die klinische Anwendung der ctDNA-Methylierung bei der Risikostratifizierung, der Lenkung von Behandlungsentscheidungen und der Überwachung des Frührezidivs bei Darmkrebs im Stadium I-III weiter zu validieren, schloss das Forschungsteam 299 Patienten mit Darmkrebs im Stadium I-III ein, die sich einer radikalen Operation unterzogen, und sammelte Blutproben bei jeder Nachsorgepunkt (im Abstand von drei Monaten) innerhalb einer Woche vor der Operation, einen Monat nach der Operation und in der postoperativen adjuvanten Therapie für dynamische Blut-ctDNA-Tests.
Erstens wurde festgestellt, dass ctDNA-Tests das Rezidivrisiko bei Darmkrebspatienten frühzeitig vorhersagen können, sowohl präoperativ als auch früh postoperativ.Präoperative ctDNA-positive Patienten hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit eines postoperativen Rezidivs als präoperative ctDNA-negative Patienten (22,0 % > 4,7 %).Frühe postoperative ctDNA-Tests prognostizierten immer noch das Rezidivrisiko: Einen Monat nach der radikalen Resektion war die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei ctDNA-positiven Patienten 17,5-mal höher als bei negativen Patienten;das Team fand auch heraus, dass kombinierte ctDNA- und CEA-Tests die Leistung bei der Erkennung von Rezidiven leicht verbesserten (AUC = 0,849), aber der Unterschied war nicht signifikant im Vergleich zu ctDNA-Tests (AUC = 0,839) allein. Der Unterschied war nicht signifikant im Vergleich zu ctDNA allein (AUC = 0,839).
Das klinische Staging in Kombination mit Risikofaktoren ist derzeit die Hauptgrundlage für die Risikostratifizierung von Krebspatienten, und im aktuellen Paradigma tritt bei einer großen Anzahl von Patienten immer noch ein Rezidiv auf [4], und es besteht ein dringender Bedarf an besseren Stratifizierungsinstrumenten wie Überbehandlung und Unterbehandlung koexistieren in der Klinik.Auf dieser Grundlage klassifizierte das Team Patienten mit Darmkrebs im Stadium III in verschiedene Untergruppen, basierend auf der klinischen Bewertung des Rezidivrisikos (hohes Risiko (T4/N2) und niedriges Risiko (T1-3N1)) und der adjuvanten Behandlungsdauer (3/6 Monate).Die Analyse ergab, dass Patienten in der Hochrisiko-Untergruppe der ctDNA-positiven Patienten eine geringere Rezidivrate aufwiesen, wenn sie eine sechsmonatige adjuvante Therapie erhielten;in der Niedrigrisiko-Untergruppe der ctDNA-positiven Patienten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem adjuvanten Behandlungszyklus und den Behandlungsergebnissen;während ctDNA-negative Patienten eine signifikant bessere Prognose als ctDNA-positive Patienten und eine längere postoperative rezidivfreie Zeit (RFS) hatten;Darmkrebs im Stadium I und Niedrigrisiko-Stadium II Alle ctDNA-negativen Patienten hatten innerhalb von zwei Jahren kein Rezidiv;Daher wird erwartet, dass die Integration von ctDNA mit klinischen Merkmalen die Risikostratifizierung weiter optimiert und Rezidive besser vorhersagt.
Abbildung 1. Plasma-ctDNA-Analyse bei POM1 zur Früherkennung eines Wiederauftretens von Darmkrebs
Weitere Ergebnisse des dynamischen ctDNA-Tests zeigten, dass das Rezidivrisiko bei Patienten mit positivem dynamischem ctDNA-Test signifikant höher war als bei Patienten mit negativer ctDNA während der Überwachungsphase des Krankheitsrezidivs nach definitiver Behandlung (nach radikaler Operation + adjuvanter Therapie) (Abbildung 3ACD). und dass ctDNA ein Tumorrezidiv bis zu 20 Monate früher anzeigen kann als die Bildgebung (Abbildung 3B), was die Möglichkeit einer Früherkennung eines Krankheitsrezidivs und einer rechtzeitigen Intervention bietet.
Abbildung 2. ctDNA-Analyse basierend auf einer Längsschnittkohorte zum Nachweis eines Wiederauftretens von Darmkrebs
„Eine große Anzahl translationaler medizinischer Studien zu Darmkrebs ist führend in der Disziplin, insbesondere ctDNA-basierte MRD-Tests zeigen ein großes Potenzial zur Verbesserung des postoperativen Managements von Darmkrebspatienten, indem sie eine Stratifizierung des Rezidivrisikos ermöglichen, Behandlungsentscheidungen leiten und die Früherkennung von Rezidiven ermöglichen.
Der Vorteil der Wahl der DNA-Methylierung als neuartiger MRD-Marker gegenüber dem Mutationsnachweis besteht darin, dass sie kein Screening der Gesamtgenomsequenzierung von Tumorgeweben erfordert, direkt für Bluttests verwendet wird und falsch positive Ergebnisse aufgrund des Nachweises somatischer Mutationen vermeidet, die von normalen stammen Gewebe, gutartige Erkrankungen und klonale Hämatopoese.
Diese Studie und andere verwandte Studien bestätigen, dass ctDNA-basierte MRD-Tests der wichtigste unabhängige Risikofaktor für das Wiederauftreten von Darmkrebs im Stadium I-III sind und als Orientierungshilfe für Behandlungsentscheidungen verwendet werden können, einschließlich „Eskalation“ und „Herabstufung“ der adjuvanten Therapie MRD ist der wichtigste unabhängige Risikofaktor für ein Rezidiv nach einer Operation bei Darmkrebs im Stadium I-III.
Das Gebiet der MRD entwickelt sich schnell mit einer Reihe innovativer, hochempfindlicher und spezifischer Assays, die auf Epigenetik (DNA-Methylierung und Fragmentomik) und Genomik (ultratiefe gezielte Sequenzierung oder Gesamtgenomsequenzierung) basieren.Wir erwarten, dass ColonAiQ® weiterhin groß angelegte klinische Studien organisiert und zu einem neuen Indikator für MRD-Tests werden kann, der Zugänglichkeit, hohe Leistung und Erschwinglichkeit kombiniert und in der klinischen Routinepraxis weit verbreitet ist.“
Verweise
[1] Mo S., Ye L., Wang D., Han L., Zhou S., Wang H., Dai W., Wang Y., Luo W., Wang R., Xu Y., Cai S., Liu R., Wang Z., Cai G. Früherkennung der molekularen Resterkrankung und Risikostratifizierung für Darmkrebs im Stadium I bis III durch zirkulierende Tumor-DNA-Methylierung.JAMA Oncol.20. April 2023.
[2] „Die Belastung durch Darmkrebserkrankungen in der chinesischen Bevölkerung: Hat sie sich in den letzten Jahren verändert?, Chinesisches Journal für Epidemiologie, Bd.41, Nr. 10, Oktober 2020.
[3] Tarazona, N., Gimeno-Valiente, F., Gambardella, V., et al.Gezielte Next-Generation-Sequenzierung von zirkulierender Tumor-DNA zur Verfolgung minimaler Resterkrankungen bei lokalisiertem Dickdarmkrebs.Ann Oncol.1. Nov. 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Verfeinerung der adjuvanten Therapie bei nicht metastasiertem Dickdarmkrebs, neue Standards und Perspektiven.Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Postzeit: 28. April 2023