Phase-III-Daten zu Chinas neuem oralen Kronenmedikament im NEJM zeigen, dass die Wirksamkeit der von Paxlovid nicht unterlegen ist

In den frühen Morgenstunden des 29. Dezember veröffentlichte das New York Journal of Medicine (NEJM) online eine neue klinische Phase-III-Studie zum neuen chinesischen Coronavirus VV116. Die Ergebnisse zeigten, dass VV116 hinsichtlich der Dauer der klinischen Genesung nicht schlechter war als Paxlovid (Nematovir/Ritonavir) und weniger Nebenwirkungen aufwies.

Bildquelle: NEJM

Mittlere Erholungszeit 4 Tage, Nebenwirkungsrate 67,4 %

VV116 ist ein orales Nukleosid-Medikament gegen das neue Coronavirus (SARS-CoV-2), das in Zusammenarbeit mit Junsit und Wang Shan Wang Shui entwickelt wurde. Zusammen mit Remdesivir von Gilead, Molnupiravir von Merck Sharp & Dohme und Azelvudin von Real Biologics ist es ein RdRp-Hemmer.

Im Jahr 2021 wurde in Usbekistan eine klinische Phase-II-Studie mit VV116 abgeschlossen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die VV116-Gruppe die klinischen Symptome besser verbessern und das Risiko eines Fortschreitens zur kritischen Form und des Todes im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant senken konnte. Aufgrund der positiven Ergebnisse dieser Studie wurde VV116 in Usbekistan zur Behandlung von Patienten mit mittelschwerem bis schwerem COVID-19 zugelassen und ist das erste neue orale Koronarmedikament, das in China für den Vertrieb im Ausland zugelassen wurde [1].

Diese klinische Studie der Phase III[2] (NCT05341609) unter der Leitung von Prof. Zhao Ren vom Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan vom Shanghai Renji Hospital und Akademiemitglied Ning Guang vom Shanghai Ruijin Hospital wurde während des durch die Omicron-Variante (B.1.1.529) verursachten Ausbruchs von März bis Mai in Shanghai durchgeführt, mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid zur Frühbehandlung von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 zu bewerten. Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid zur Frühbehandlung von Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 zu bewerten.

Bildquelle: Referenz 2

Zwischen dem 4. April und dem 2. Mai 2022 wurde eine multizentrische, beobachterverblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit 822 erwachsenen Covid-19-Patienten mit hohem Progressionsrisiko und leichten bis mittelschweren Symptomen durchgeführt, um die Eignung der Teilnehmer aus sieben Krankenhäusern in Shanghai, China, zu prüfen. Letztlich erhielten 771 Teilnehmer entweder VV116 (384, 600 mg alle 12 Stunden an Tag 1 und 300 mg alle 12 Stunden an den Tagen 2-5) oder Paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden über 5 Tage) als orale Medikation.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass die frühzeitige Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 mit VV116 den im klinischen Protokoll vorhergesagten primären Endpunkt (Zeit bis zur anhaltenden klinischen Genesung) erreichte: Die mediane Zeit bis zur klinischen Genesung betrug 4 Tage in der VV116-Gruppe und 5 Tage in der Paxlovid-Gruppe (Hazard Ratio 1,17; 95 % KI 1,02 bis 1,36; Untergrenze > 0,8).

Aufrechterhaltung der klinischen Erholungszeit

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (umfassende Analyse der Bevölkerung)

Bildquelle: Referenz 2

In Bezug auf die Sicherheit berichteten Teilnehmer, die VV116 erhielten, bei der 28-tägigen Nachuntersuchung von weniger Nebenwirkungen (67,4 %) als diejenigen, die Paxlovid erhielten (77,3 %). Auch war die Häufigkeit von Nebenwirkungen 3./4. Grades bei VV116 (2,6 %) geringer als bei Paxlovid (5,7 %).

Unerwünschte Ereignisse (sichere Personen)

Bildquelle: Referenz 2

Kontroversen und Fragen

Am 23. Mai 2022 gab Juniper bekannt, dass die klinische Phase-III-Registrierungsstudie von VV116 im Vergleich zu PAXLOVID zur Frühbehandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (NCT05341609) ihren primären Studienendpunkt erreicht hat.

Bildquelle: Referenz 1

Zu einem Zeitpunkt, als noch keine Einzelheiten über die Studie vorlagen, gab es zwei Kontroversen rund um die Phase-III-Studie: Erstens handelte es sich um eine Einfachblindstudie, und man befürchtete, dass es mangels einer Placebokontrolle schwierig sein würde, das Medikament völlig objektiv zu beurteilen. Zweitens gab es Fragen zu den klinischen Endpunkten.

Die klinischen Einschlusskriterien für Juniper sind (i) positive Ergebnisse des neuen Coronatests, (ii) ein oder mehrere leichte oder mittelschwere COVID-19-Symptome und (iii) Patienten mit hohem Risiko für einen schweren COVID-19-Verlauf, einschließlich Tod. Der einzige primäre klinische Endpunkt ist jedoch die „Zeit bis zur anhaltenden klinischen Genesung“.

Kurz vor der Ankündigung am 14. Mai hatte Juniper die klinischen Endpunkte überarbeitet und einen der primären klinischen Endpunkte, „Anteil der Konversionen zu schweren Erkrankungen oder Tod“, entfernt [3].

Bildquelle: Referenz 1

Auf diese beiden Hauptstreitpunkte wurde in der veröffentlichten Studie auch konkret eingegangen.

Aufgrund des plötzlichen Omicron-Ausbruchs war die Produktion von Placebotabletten für Paxlovid vor Beginn der Studie noch nicht abgeschlossen. Daher konnten die Forscher diese Studie nicht im Doppelblind-Design durchführen. Was den einfachblinden Aspekt der klinischen Studie betrifft, erklärte Juniper, dass das Protokoll nach Rücksprache mit den Aufsichtsbehörden erstellt wurde. Das einfachblinde Design bedeutet, dass weder der Prüfer (einschließlich des Gutachters des Studienendpunkts) noch der Sponsor die spezifische therapeutische Arzneimittelzuteilung kennen, bis die endgültige Datenbank am Ende der Studie gesperrt ist.

Bis zum Zeitpunkt der finalen Analyse war bei keinem der Studienteilnehmer ein Todesfall oder eine schwere Covid-19-Erkrankung aufgetreten. Daher können keine Rückschlüsse auf die Wirksamkeit von VV116 hinsichtlich der Verhinderung einer schweren oder kritischen Covid-19-Erkrankung oder des Todes gezogen werden. Die Daten zeigten, dass die geschätzte mediane Zeit von der Randomisierung bis zur anhaltenden Regression der Covid-19-bezogenen Zielsymptome in beiden Gruppen 7 Tage (95% KI 7 bis 8) betrug (Hazard Ratio 1,06; 95% KI 0,91 bis 1,22) [2]. Es ist nicht schwer zu erklären, warum der primäre Endpunkt „Konversionsrate zu schwerer Erkrankung oder Tod“, der ursprünglich vor Studienende festgelegt worden war, entfernt wurde.

Am 18. Mai 2022 veröffentlichte die Zeitschrift Emerging Microbes & Infections die Ergebnisse der ersten klinischen Studie mit VV116 bei Patienten, die mit der Omicron-Variante infiziert waren [4], einer offenen, prospektiven Kohortenstudie mit 136 bestätigten stationären Patienten.

Daten aus der Studie zeigten, dass Patienten mit einer Omicron-Infektion, die VV116 innerhalb von 5 Tagen nach ihrem ersten positiven Nukleinsäuretest einnahmen, eine Zeit bis zur Nukleinsäureregression von 8,56 Tagen aufwiesen, weniger als die 11,13 Tage in der Kontrollgruppe. Die Verabreichung von VV116 an symptomatische Patienten innerhalb des Studienzeitraums (2–10 Tage nach dem ersten positiven Nukleinsäuretest) verkürzte die Zeit bis zur Nukleinsäureregression bei allen Patienten. Hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit wurden in der VV116-Behandlungsgruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

Bildquelle: Referenz 4

Derzeit laufen drei klinische Studien zu VV116, darunter zwei Phase-III-Studien zu leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Die andere Studie zu mittelschwerem bis schwerem COVID-19 ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Phase-III-Studie (NCT05279235) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zur Standardbehandlung. Laut der Ankündigung von Juniper wurde der erste Patient im März 2022 in die Studie aufgenommen und behandelt.

Bildquelle: clinicaltrials.gov

Referenzen:

[1]Junshi Biotech: Ankündigung des wichtigsten Endpunkts der registrierten klinischen Phase-III-Studie von VV116 im Vergleich zu PAXLOVID zur Frühbehandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-Infektionsprofil und Impfstatus bei 1881 Lebertransplantationsempfängern: eine multizentrische retrospektive Kohorte. Emerging Microbes & Infections 11:1, Seiten 2636–2644.