Phase-III-Daten zu Chinas neuem oralen Kronenmedikament bei NEJM zeigen, dass die Wirksamkeit der von Paxlovid nicht nachsteht

In den frühen Morgenstunden des 29. Dezember veröffentlichte NEJM online eine neue klinische Phase-III-Studie zum neuen chinesischen Coronavirus VV116. Die Ergebnisse zeigten, dass VV116 hinsichtlich der Dauer der klinischen Genesung nicht schlechter war als Paxlovid (Nematovir/Ritonavir) und weniger unerwünschte Ereignisse aufwies.

Bildquelle: NEJM

Mittlere Erholungszeit 4 Tage, Rate unerwünschter Ereignisse 67,4 %

VV116 ist ein orales Nukleosid-Medikament gegen das neue Coronavirus (SARS-CoV-2), das in Zusammenarbeit mit Junsit und Wang Shan Wang Shui entwickelt wurde und zusammen mit Remdesivir von Gilead, Molnupiravir von Merck Sharp & Dohme und Azelvudin von Real Biologics ein RdRp-Inhibitor ist.

Im Jahr 2021 wurde in Usbekistan eine klinische Phase-II-Studie mit VV116 abgeschlossen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die VV116-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe die klinischen Symptome besser verbessern und das Risiko einer Progression zur kritischen Form und des Todes deutlich reduzieren konnte. Basierend auf den positiven Ergebnissen dieser Studie wurde VV116 in Usbekistan für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COVID-19-Erkrankung zugelassen und ist das erste neue orale Koronarmedikament, das für die Vermarktung im Ausland in China zugelassen wurde [1].

Diese klinische Phase-III-Studie[2] (NCT05341609) unter der Leitung von Prof. Zhao Ren vom Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan vom Shanghai Renji Hospital und Akademiker Ning Guang vom Shanghai Ruijin Hospital wurde während des durch die Omicron-Variante verursachten Ausbruchs abgeschlossen ( B.1.1.529) von März bis Mai in Shanghai durchgeführt, mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid für die Frühphase zu bewerten Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung. Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zu Paxlovid für die Frühbehandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COVID-19-Erkrankung zu bewerten.

Bildquelle: Referenz 2

Zwischen dem 4. April und dem 2. Mai 2022 wurde eine multizentrische, beobachterverblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit 822 erwachsenen Covid-19-Patienten mit hohem Progressionsrisiko und leichten bis mittelschweren Symptomen durchgeführt, um die Eignung von Teilnehmern aus sieben Krankenhäusern in Shanghai zu beurteilen. China. Letztendlich erhielten 771 Teilnehmer entweder VV116 (384, 600 mg alle 12 Stunden am Tag 1 und 300 mg alle 12 Stunden an den Tagen 2–5) oder Paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden für 5 Tage). orale Medikamente.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass die frühe Behandlung mit VV116 bei leichtem bis mittelschwerem COVID-19 den im klinischen Protokoll vorhergesagten primären Endpunkt (Zeit bis zur anhaltenden klinischen Genesung) erreichte: Die mittlere Zeit bis zur klinischen Genesung betrug in der VV116-Gruppe 4 Tage und in der VV116-Gruppe 5 Tage Tage in der Paxlovid-Gruppe (Hazard Ratio: 1,17; 95 %-KI: 1,02 bis 1,36; Untergrenze: >0,8).

Einhaltung der klinischen Erholungszeit

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (umfassende Analyse der Bevölkerung)

Bildquelle: Referenz 2

Was die Sicherheit anbelangt, berichteten Teilnehmer, die VV116 erhielten, bei der 28-tägigen Nachuntersuchung über weniger unerwünschte Ereignisse (67,4 %) als diejenigen, die Paxlovid erhielten (77,3 %), und die Inzidenz unerwünschter Ereignisse vom Grad 3/4 war bei VV116 geringer (2,6 %). ) als für Paxlovid (5,7 %).

Unerwünschte Ereignisse (sichere Personen)

Bildquelle: Referenz 2

Kontroversen und Fragen

Am 23. Mai 2022 gab Juniper bekannt, dass die klinische Phase-III-Registrierungsstudie zu VV116 im Vergleich zu PAXLOVID zur Frühbehandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (NCT05341609) ihren primären Studienendpunkt erreicht hat.

Bildquelle: Referenz 1

Zu einer Zeit, als Einzelheiten der Studie fehlten, gab es zwei Kontroversen um die Phase-III-Studie: Erstens handelte es sich um eine einfach verblindete Studie, und es wurde befürchtet, dass es aufgrund des Fehlens einer Placebo-Kontrolle schwierig sein würde, sie zu beurteilen das Medikament völlig objektiv; Zweitens gab es Fragen zu den klinischen Endpunkten.

Die klinischen Einschlusskriterien für Juniper sind (i) positive Ergebnisse für den neuen Corona-Test, (ii) ein oder mehrere leichte oder mittelschwere COVID-19-Symptome und (iii) Patienten mit einem hohen Risiko für schweres COVID-19, einschließlich Tod. Der einzige primäre klinische Endpunkt ist jedoch die „Zeit bis zur nachhaltigen klinischen Genesung“.

Kurz vor der Ankündigung, am 14. Mai, hatte Juniper die klinischen Endpunkte überarbeitet, indem es einen der klinischen primären Endpunkte, „Anteil der Konversionen zu schwerer Erkrankung oder Tod“, entfernte [3].

Bildquelle: Referenz 1

Auch auf diese beiden Hauptstreitpunkte wurde in der veröffentlichten Studie gezielt eingegangen.

Aufgrund des plötzlichen Ausbruchs von Omicron war die Produktion von Placebo-Tabletten für Paxlovid vor Beginn der Studie noch nicht abgeschlossen und die Forscher waren daher nicht in der Lage, diese Studie mit einem doppelblinden, doppelten Scheindesign durchzuführen. Was den Single-Blind-Aspekt der klinischen Studie betrifft, sagte Juniper, dass das Protokoll nach Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden durchgeführt wurde und dass das Single-Blind-Design bedeutet, dass weder der Prüfer (einschließlich des Bewerters des Studienendpunkts) noch der Sponsor davon erfahren die spezifische therapeutische Arzneimittelzuordnung, bis die endgültige Datenbank am Ende der Studie gesperrt wird.

Bis zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse hatte keiner der Studienteilnehmer einen Tod oder ein Fortschreiten zu einem schweren Covid-19-Ereignis erlebt, sodass keine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit von VV116 bei der Verhinderung des Fortschreitens zu schwerem oder kritischem Covid-19 gezogen werden können oder Tod. Die Daten zeigten, dass die geschätzte mittlere Zeit von der Randomisierung bis zur anhaltenden Regression der Covid-19-bezogenen Zielsymptome in beiden Gruppen 7 Tage (95 %-KI: 7 bis 8) betrug (Hazard Ratio: 1,06; 95 %-KI: 0,91 bis 1,22). [2]. Es ist nicht schwer zu erklären, warum der ursprünglich vor Ende der Studie festgelegte primäre Endpunkt „Rate der Konversion zu schwerer Krankheit oder Tod“ entfernt wurde.

Am 18. Mai 2022 veröffentlichte die Zeitschrift Emerging Microbes & Infections die Ergebnisse der ersten klinischen Studie mit VV116 bei Patienten, die mit der Omicron-Variante infiziert waren [4], einer offenen, prospektiven Kohortenstudie mit 136 bestätigten stationären Patienten.

Daten aus der Studie zeigten, dass bei Patienten mit Omicron-Infektion, die VV116 innerhalb von 5 Tagen nach ihrem ersten positiven Nukleinsäuretest verwendeten, die Zeit bis zur Nukleinsäureregression 8,56 Tage betrug, weniger als die 11,13 Tage in der Kontrollgruppe. Die Verabreichung von VV116 an symptomatische Patienten innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie (2–10 Tage nach dem ersten positiven Nukleinsäuretest) verkürzte bei allen Patienten die Zeit bis zur Nukleinsäureregression. Im Hinblick auf die Arzneimittelsicherheit wurden in der VV116-Behandlungsgruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

Bildquelle: Referenz 4

Es laufen drei klinische Studien zu VV116, zwei davon sind Phase-III-Studien zu leichtem bis mittelschwerem COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Die andere Studie für mittelschwere bis schwere COVID-19-Erkrankungen ist eine internationale multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Phase-III-Studie (NCT05279235) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zur Standardbehandlung. Laut der Ankündigung von Juniper wurde der erste Patient im März 2022 aufgenommen und behandelt.

Bildquelle:clinicaltrials.gov

Referenzen:

[1]Junshi Biotech: Ankündigung zum Hauptendpunkt der registrierten klinischen Phase-III-Studie von VV116 im Vergleich zu PAXLOVID zur Frühbehandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-Infektionsprofil und Impfstatus bei 1881 Lebertransplantationsempfängern: eine multizentrische retrospektive Kohorte. Emerging Microbes & Infections 11:1, Seiten 2636–2644.