Phase -III

In den frühen Morgenstunden des 29. Dezember veröffentlichte NEJM online eine neue klinische Phase -III -Studie des neuen chinesischen Coronavirus VV116. Die Ergebnisse zeigten, dass VV116 in Bezug auf die Dauer der klinischen Genesung nicht schlechter als Paxlovid (Nematovir/Ritonavir) war und weniger unerwünschte Ereignisse hatte.

Bildquelle: Nejm

Durchschnittliche Erholungszeit 4 Tage, unerwünschte Ereignisrate 67,4%

Vv116 ist ein orales Nukleosid-Anti-New Coronavirus-Medikament (SARS-CoV-2), das in Zusammenarbeit mit Junsit und Wang Shan Wang Shui entwickelt wurde, und ein RDRP-Inhibitor zusammen mit Gileads Remdesivir, Merck Sharp & Dohme's Molnupiravir und Real Biologics 'Azelvudine.

Im Jahr 2021 wurde in Usbekistan eine klinische Phase -II -Studie mit VV116 abgeschlossen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die VV116 -Gruppe die klinischen Symptome besser verbessern und das Risiko einer Progression zu kritischer Form und Tod im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verringern könnte. Basierend auf den positiven Ergebnissen dieser Studie wurde VV116 in Usbekistan für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Covid-19 zugelassen und ist das erste neue orale Koronarmedikament, das für die Vermarktung in Übersee in China in Übersee zugelassen wurde [1].

Diese klinische Phase -III -Studie [2] (NCT05341609) unter der Leitung von Prof. Zhao Ren von Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan vom Shanghai Renji Hospital und des akademischen Akademikers Ning Guang von Shanghai Ruijin Hospital, wurde ab dem Ausbruch des Omicron -Variums von SHANCRON (B.1.1. Die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 gegenüber Paxlovid für die frühzeitige Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer CoVID-19. Ziel war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 gegenüber Paxlovid für die frühzeitige Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer CoVID-19 zu bewerten.

Bildquelle: Referenz 2

Eine multizentrische, beobachtende, verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie mit 822 erwachsenen COVID-19-Patienten mit hohem Progressionsrisiko und mit leichten bis mittelschweren Symptomen wurde zwischen dem 4. April und dem 2. Mai 2022 durchgeführt, um die Berechtigung von Teilnehmern aus sieben Krankenhäusern in Shanghai, China, zu bewerten. Letztendlich erhielten 771 Teilnehmer entweder VV116 (384, 600 mg alle 12 Stunden am Tag 1 und 300 mg alle 12 Stunden an den Tagen 2-5) oder Paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg Ritonavir alle 12 Stunden für 5 Tage) als orale Medikament.

Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass eine frühzeitige Behandlung mit VV116 für leichte bis mittelschwere COVID-19 den primären Endpunkt (Zeit für anhaltende klinische Erholung) traf, das durch das klinische Protokoll vorhergesagt wurde: Die mittlere Zeit bis zur klinischen Erholung betrug 4 Tage in der Gruppe VV116 und 5 Tage in der Paxlovid-Gruppe (Hazard-Verhältnis, 1,17%.

Aufrechterhaltung der klinischen Erholungszeit

Primäre und sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (umfassende Analyse der Bevölkerung)

Bildquelle: Referenz 2

In Bezug auf die Sicherheit meldeten die Teilnehmer, die VV116 erhielten, weniger unerwünschte Ereignisse (67,4%) als diejenigen, die Paxlovid (77,3%) bei der 28-Tage-Nachuntersuchung erhielten, und die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3 /4 für VV116 (2,6%) war niedriger als für Paxlovid (5,7%).

Unerwünschte Ereignisse (sichere Menschen)

Bildquelle: Referenz 2

Kontroversen und Fragen

Am 23. Mai 2022 gab Juniper bekannt, dass die klinische Untersuchung der Phase-III-Registrierung von VV116 gegenüber Paxlovid für die frühzeitige Behandlung von leichten bis mittelschweren CoVID-19 (NCT05341609) seinen primären Studienendpunkt erreicht hat.

Bildquelle: Referenz 1

In einer Zeit, in der Details des Versuchs fehlten, war die Kontroverse um die Phase-III-Studie zweifach: Erstens war es eine einblindende Studie, und in Ermangelung einer Placebo-Kontrolle wurde befürchtet, dass es schwierig wäre, das Medikament völlig objektiv zu beurteilen. Zweitens gab es Fragen zu den klinischen Endpunkten.

Die klinischen Einschlusskriterien für Wacholder sind (i) positive Ergebnisse für den neuen Kronentest, (ii) eine oder mehrere leichte oder mittelschwere CoVID-199-Symptome, und (iii) mit hohem Risiko eines schweren CoVID-19, einschließlich des Todes, einschließlich des Todes. Der einzige primäre klinische Endpunkt ist jedoch "Zeit für eine anhaltende klinische Genesung".

Kurz vor der Ankündigung hatte Juniper am 14. Mai die klinischen Endpunkte überarbeitet, indem er einen der klinischen primären Endpunkte beseitigte, „Anteil der Konvertierungen zu schweren Krankheiten oder zum Tod“ [3].

Bildquelle: Referenz 1

Diese beiden wichtigsten Streitpunkte wurden auch in der veröffentlichten Studie speziell angesprochen.

Aufgrund des plötzlichen Ausbruchs von Omicron war die Produktion von Placebo-Tablets für Paxlovid vor Beginn des Versuchs nicht abgeschlossen worden, und daher konnten die Ermittler diesen Versuch nicht mit einem doppelblinden Doppelmessentwurf durchführen. Was den einzelblindem Aspekt der klinischen Studie betrifft, so sagte Juniper, dass das Protokoll nach Kommunikation mit den Aufsichtsbehörden durchgeführt wurde und dass das Single-Blind-Design bedeutet, dass weder der Ermittler (einschließlich des Bewerters des Studienendpunkts) noch der Sponsor die spezifische therapeutische Arzneimittelzuweisung kennen, bis die endgültige Datenbank am Ende der Studie gesperrt ist.

Bis zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse hatte keiner der Teilnehmer des Versuchs einen Tod oder Fortschreiten eines schweren Covid-19-Ereignisses erlebt, sodass keine Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit von VV116 bei der Verhinderung des Fortschreitens von schwerem oder kritischem Covid-19 oder Tod gezogen werden können. Die Daten zeigten, dass die geschätzte mediane Zeit von der Randomisierung bis zur anhaltenden Regression von CoVID-19-bezogenen Zielsymptomen in beiden Gruppen 7 Tage (95% CI, 7 bis 8) betrug (Hazard-Verhältnis, 1,06; 95% CI, 0,91 bis 1,22) [2]. Es ist nicht schwer zu erklären, warum der primäre Endpunkt der "Umwandlung der Umwandlung in schwere Krankheiten oder zum Tod", die ursprünglich vor dem Ende des Versuchs festgelegt wurde, entfernt wurde.

Am 18. Mai 2022 veröffentlichte das Journal Emerging Microben & Infektionen die Ergebnisse der ersten klinischen Studie mit VV116 bei Patienten, die mit der Omicron -Variante infiziert sind [4], eine offene, prospektive Kohortenstudie mit 136 bestätigten stationären Patienten.

Daten aus der Studie zeigten, dass Patienten mit Omicron -Infektion, die VV116 innerhalb von 5 Tagen nach ihrem ersten positiven Nukleinsäuretest verwendeten, eine Zeit bis zur Nukleinsäuregression von 8,56 Tagen hatten, weniger als die 11,13 Tage in der Kontrollgruppe. Die Verabreichung von VV116 an symptomatische Patienten innerhalb des Zeitrahmens dieser Studie (2-10 Tage des ersten positiven Nukleinsäuretests) verringerte die Zeit auf Nukleinsäuregression bei allen Patienten. In Bezug auf die Arzneimittelsicherheit wurden in der VV116 -Behandlungsgruppe keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.

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Es gibt drei laufende klinische Studien zu VV116, von denen zwei Phase-III-Studien zu leichten bis mittelschweren CoVID-19 (NCT05242042, NCT05582629) sind. Die andere Studie zur mittelschweren bis schweren CoVID-19 ist eine internationale multizentrische, randomisierte, doppelblinde klinische Phase-III-Studie (NCT05279235), um die Wirksamkeit und Sicherheit von VV116 im Vergleich zur Standardbehandlung zu bewerten. Laut der Ankündigung von Juniper wurde der erste Patient im März 2022 eingeschrieben und dosiert.

Bildquelle: ClinicalTrials.gov

Referenzen:

[1] Junshi Biotech: Ankündigung zum Hauptendpunkt der in Phase III registrierten klinischen Studie von VV116 gegenüber Paxlovid zur frühzeitigen Behandlung von leichten bis mittelschweren CoVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Jungming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron-Infektionsprofil und Impfstatus unter Empfängern von 1881 Lebertransplantationen: eine multizentrische retrospektive Kohorte. Emerging Mikroben & Infektionen 11: 1, Seiten 2636-2644.